Гематология: обзор зарубежных новостей. Февраль

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня предлагаю вам ознакомиться с кратким обзором зарубежных новостей.

1. Fostamatinib for the Treatment of Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia (wAIHA): A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Global Study (Cooper N., Numerof R.P., Tong S., Kuter D.J.).

Первая в сегодняшнем обзоре статья посвящена новым возможностям лечения аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами (АУИГТА)¹. Авторы статьи отмечают, что в настоящее время нет одобренных методов лечения данного типа анемии. Но они основывались на том факте, что при иммунной тромбоцитопении эффективен ингибитор SYK-киназы фостаматиниб. Это стало предпосылкой для его использования у пациентов с таким редким заболеванием как АУИГТА, лечение которого представляется на сегодняшний день весьма проблематичным.

На ежегодном собрании Американской ассоциации гематологов (в 2020 г.) авторы представили результаты открытого многоцентрового исследования фазы II лечения данного типа анемии пероральным ингибитором SYK-киназы фостаматинибом – сообщение об этом опубликовано на сайте Американской ассоциации гематологов. В исследовании приняли участие 25 пациентов с АУИГТА. Участники получали фостаматиниб по 150 мг два раза в день в течение 24 недель. Конечные точки эффективности включали Hb-ответ (определяемый как уровень Hb ≥10 г/дл с увеличением ≥2 г/дл от исходного уровня в отсутствие экстренного терапии), продолжительность Hb-ответа и необходимость экстренного лечения АУИГТА.

В результате почти у половины пациентов (44%) был зафиксирован ответ на лечение – в том числе у 11 пациентов он был отмечен на 24-й неделе, и еще у одного пациента – на 30-й неделе. Увеличение среднего содержания гемоглобина, как правило, обнаруживалось на второй неделе и сохранялось в течение всего периода наблюдения. Шесть участников получили экстренную терапию, которая включала переливание эритроцитов, введение преднизолона или иммуноглобулинов.

Исследователи также обнаружили, что у пациентов с вторичной АУИГТА, по-видимому, показатели ответа были лучше, чем у больных с первичной АУИГТА (4 из 5 пациентов против 7 из 19 пациентов соответственно). Кроме того, лучший ответ был зафиксирован у пациентов, получавших фостаматиниб в качестве терапии второй линии в отличие от терапии третьей линии или более поздней терапии (67% против 33%).

Женщины, по-видимому, реагировали на терапию лучше, чем мужчины, но исследователи весьма осторожно оценивают этот результат в связи небольшим объемом выборки.

Исследователи также опубликовали результаты продолжающегося этапа III двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по оценке фостаматиниба. По состоянию на июль 2020 года 43 участника были рандомизированы 1:1 для получения либо фостаматиниба (100 или 150 мг два раза в день), либо плацебо. Семнадцать участников завершили курс (24 недели) лечения и были переведены в открытое расширенное исследование².

Нежелательные явления в обоих исследованиях были управляемыми, что согласуется с результатами, которые наблюдались в базе данных безопасности фостаматиниба у более чем 4000 пациентов с различными заболеваниями. Однако у 46% пациентов включенных в исследование, отмечались тяжелые нежелательные явления. Наиболее распространенными среди них были диарея, утомляемость и гипертензия.

2. Total body irradiation regimen superior to chemotherapy conditioning in pediatric ALL (Southall J.).

Авторы следующей публикации изучили эффективность тотального облучения в лечении лимфобластного лейкоза у детей³.

На медицинском портале Healio (со ссылкой на статьи, опубликованные в журнале Journal of Clinical Oncology) появилось сообщение о результатах международного рандомизированного открытого исследования фазы 3 FORUM. Исследователи оценили эффективность тотального облучения в комбинации с этопозидом и сопоставили ее с эффективностью химиотерапии у 413 детей и молодых взрослых с острым лимфобластнывм лейкозом (ОЛЛ) из группы высокого риска в фазе полной ремиссии до проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Исследователи рандомно назначили 201 пациенту химиотерапию в режиме кондиционирования, курс которой включал ударабин, тиотепа и бусульфан, либо треосульфан. Остальные 212 пациентов получали фракционированноетотальное облучение в дозе 12 Гр в комбинации с этопозидом. Медиана наблюдения составила 2,1 года.

Результаты показали, что 2-летняя вероятность общей выживаемости составила 0,91 (95% ДИ 0,86-0,95) после тотального облучения по сравнению с 0,75 (95% ДИ 0,67-0,81) после химиотерапии (Р<0,0001). Исследователи также наблюдали более высокий 2-летний показатель выживаемости «без событий» при тотальном облучении (0,86; 95% ДИ 0,79-0,9 против 0,58; 95% ДИ 0,5-0,66; Р < 0,0001), а также более низкую 2-летнюю кумулятивную частоту рецидивов (0,12; 95% ДИ 0,08-0,17 против 0,33; 95% ДИ 0,25-0,4; Р < 0,0001) и 2-летнюю смертность, связанную с лечением (0,02; 95% ДИ 0,01-0,05 против 0,09; 95% ДИ 0,05-0,14; Р = 0.0268).

Исследование было прекращено на ранней стадии после того, как запланированный промежуточный анализ выявил неполноценность режима кондиционирования химиотерапии по сравнению с режимом тотального облучения.

На основании полученных данных авторы рекомендуют комбинацию тотального облучения с этопозидом в качестве стандарта лечения для всех пациентов старше 4 лет с HLA-подобранным родственным или неродственным донором. Однако, в редакционной статье, сопровождающей эти результаты, М.А. Пульсифер (доктор медицинских наук, руководитель отдела трансплантации крови и костного мозга в Институте рака и болезней крови Детской больницы в Лос – Анджелесе) отметил, что хотя предложенный подход и является эффективным, однако, можно найти более безопасные пути к успеху.

3. PARP inhibitors may increase risk for myelodysplastic syndrome, AML (Southall J.).

Следующая статья посвящена оценке риска развития вторичного миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза в результате применения ингибиторов поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP)⁴.

На медицинском портале Healio опубликован обзор двух статей, появившихся впервые в журнале The Lancet Haematology. Авторы статей отмечают, что, хотя было доказано, что ингибиторы PARP безопасны и эффективны при различных новообразованиях — рака яичников, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы — появились опасения относительно редких и отсроченных побочных эффектов, таких как миелодиспластический синдром и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ).

Исследователи провели систематический обзор и метаанализ безопасности для оценки риска развития миелодиспластического синдрома и ОМЛ, связанных с применением ингибиторов PARP. В качестве основного исхода оценивался суммарный риск развития миелодиспластического синдрома и ОМЛ, связанных с ингибированием PARP, по сравнению с плацебо в рандомизированных контролируемых исследованиях пациентов с раком. Метаанализ включал 28 рандомизированных контролируемых исследований, из которых 18 были плацебо-контролируемыми и включали 7307 пациентов. Ингибиторы PARP, изученные в исследованиях, включали олапариб (8), велипариб (7), нирапариб (2) и рукапариб (1).

Согласно результатам анализа, применение ингибиторов PARP достоверно повышало риск развития миелодиспластического синдрома и ОМЛ по сравнению с плацебо (ОШ = 2,63; 95% ДИ 1,13-6,14). Анализ данных VigiBase (база данных фармаконадзора ВОЗ) выявил 99 случаев миелодиспластического синдрома и 79 случаев ОМЛ, связанных с применением ингибиторов PARP.

Среди 96 пациентов с имеющимися данными о продолжительности лечения медиана этого показателя составила 9,8 месяца, а среди 58 пациентов с имеющимися данными латентного периода с момента первого воздействия ингибитора PARP медиана составила 17,8 месяца. Исследователи наблюдали высокий уровень смертности (45%) среди 104 пациентов, о которых имелись сообщения об исходах. Цитопения была отмечена в 71 (40%) из 178 случаев миелодиспластического синдрома или ОМЛ, причем чаще всего выявлялась анемия (34%).

Исследователи признали, что частота развития миелодиспластического синдрома и ОМЛ в исследовании может быть недооценена, в связи с чем для получения более точных результатов необходимы долгосрочные проспективные исследования когорты пациентов, получающих ингибиторы PARP.

В сопроводительной редакционной статье А. В. Тинкер (доктор медицинских наук, клинический ассистент кафедры медицинской онкологии Университета Британской Колумбии) пишет: “Отмечается настоятельная необходимость должным образом консультировать пациентов по редким, но опасным для жизни токсическим свойствам ингибиторов PARP и предлагать соответствующий мониторинг и исследования гематологических изменений. Эта практика особенно важна, поскольку показания к применению ингибиторов PARP расширяются, включая использование в терапии первой линии - например, при раке яичников…”

4. Gene therapy shows durable efficacy for transfusion-dependent beta-thalassemia (Amorosi D.).

В последней в сегодняшнем обзоре публикации представляются результаты долгосрочного наблюдения за эффективностью и безопасностью бетибеглоген аутотемцела в лечении пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией⁵. Они отражены на медицинском портале Healio.

Бетибеглоген аутотемцела (bluebird bio) — также известный как beti-cel — это аутологичная генная терапия, включающая CD34+ гемопоэтические стволовые клетки из мобилизованной периферической крови. Генная терапия Beti-cel направлена на создание пожизненного, функционального взрослого гемоглобина, позволяющего обеспечить независимость переливания без необходимости в доноре.

Исследователи представили данные о 60 пациентах с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, которые получали beti-cel в рамках четырех клинических испытаний. Двадцать два пациента (средний возраст составил 20 лет; диапазон – от 12 до 35 лет) получали beti-cel в исследованиях фазы 1/фазы 2, тогда как 38 пациентов (средний возраст 15 лет; диапазон – от 4 до 34 лет) получали генную терапию в исследованиях фазы 3. Beti-cel, используемый в исследованиях фазы 3, имел более высокое число векторных копий и более высокий процент CD34+ клеток, трансдуцированных в конечный продукт, по сравнению с исследованиями фазы 1/фазы 2. Все пациенты перед инфузией beti-cel получали миелоаблятивное кондиционирование бусульфаном в средней дозе 8,9 × 10⁶ CD34+ клеток/кг в исследованиях фазы 1/фазы 2 и 9,3 × 10⁶ CD34+ клеток/кг в исследованиях фазы 3. Медиана наблюдения составила 24,8 месяца (диапазон 1,1-71,8) на момент отсечения данных 2 марта 2020 года.

Анализ исследований фазы 1/фазы 2 показал, что 77% пациентов прекратили получать переливание крови, а 64% пациентов достигли трансфузионной независимости в течение 1 года и более. В испытаниях фазы 3 прекратили получать переливание крови 89% пациентов, при этом 85% достигли независимости от переливания. По словам исследователей, все пациенты, достигшие независимости от переливания крови в ходе испытаний, сохраняли этот статус на момент последнего наблюдения.

У пациентов, достигших трансфузионной независимости, через 48 месяцев наблюдения (n = 13), медианное снижение содержания железа в печени было на 38% ниже по сравнению с исходными значениями. Кроме того, 57% пациентов, достигших трансфузионной независимости, перестали получать хелатированное железо в течение 6 месяцев или дольше.

Результаты оценки безопасности показали, что у 18% пациентов было по крайней мере одно неблагоприятное событие, связанное или потенциально связанное с лечением. Наиболее распространенными из них были боли в животе у пяти пациентов (8%) и тромбоцитопения у трех пациентов (5%). Тяжесть всех побочных эффектов, связанных с лечением, была 1-й или 2-й степени, за исключением двух случаев тромбоцитопении 3-й степени. У семи пациентов было отмечено вено-окклюзионное заболевание печени, связанное с миелоаблятивным кондиционированием, которое позже было устранено. По данным исследователей, более чем через 2 года после инфузии препарата не было зарегистрировано никаких побочных эффектов, связанных с лечением. На момент последнего наблюдения (срок катамнеза составлял до 6 лет) все пациенты, участвовавшие в исследованиях, были живы.

На этом сегодняшний обзор завершаю. До новых встреч в марте.