Гематология: обзор зарубежных новостей. Февраль-2023

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Ознакомьтесь пожалуйста с небольшим обзором зарубежных новостей гематологии за февраль.

1. Ponatinib ‘should be considered a standard of care’ for newly diagnosed Ph+ALL (McLaughlin D.)

Понатиниб обеспечивал более глубокие и длительные реакции, чем иматиниб, у пациентов с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с наличием Филадельфийской хромосомы, которые получали оба препарата в комбинации с химиотерапией пониженной интенсивности.

Результаты рандомизированного проспективного исследования PhALCON 3-й фазы, представленные во время пленарной сессии серии ASCO, также показали тенденцию к более длительному эффекту понатиниба и сходную частоту нежелательных явлений при применении каждого ингибитора тирозинкиназы (ИТК).

Введение. По мнению авторов, Иматиниб, мощный ингибитор киназы ABL1 первого поколения, улучшил результаты лечения пациентов с ОЛЛ, но не является “волшебной палочкой”. Проблемы его применения включают недостаточную глубину полной ремиссии, рецидив (системный или со стороны ЦНС) и токсичность режимов химиотерапии после ремиссии или трансплантации.

В качестве преемников иматиниба для этой популяции пациентов были разработаны более мощные ИТК второго и третьего поколения. В их число входит и понатиниб (Iclusig, Takeda), ИТК третьего поколения, который, как было показано, активен в отношении мутации T315I. “Это важно, потому что большинство рецидивов у пациентов, получавших иматиниб, и у пациентов, получавших ИТК второго поколения, происходят из-за приобретения этой мутации”, - отметил ведущий автор.

Материалы и методы. Исследование PhALCON является первым рандомизированным исследованием для сравнения эффективности разных ИТК среди пациентов с Ph +ОЛЛ.

В исследовании приняли участие 245 взрослых (средний возраст 54 года; 37% в возрасте 60 лет и старше) с впервые диагностированным Ph+ОЛЛ. Исследователи случайным образом распределили пациентов в соотношении 2:1 на две группы. В первой группе пациенты принимали 30 мг понатиниба, сниженных до 15 мг при достижении полного отрицательного ответа на минримальную остаточную болезнь (МОБ)после индукции (n = 164), а во второй – иматиниб в начальной дозе 600 мг (n = 81) один раз в день плюс химиотерапия пониженной интенсивности.

Оцененная исследователем МОБ-негативная полная ремиссия в течение, по крайней мере, 4 недель в конце индукции и централизованно регистрируемая МОБ-негативность, служила составной первичной конечной точкой, с бессобытийной выживаемостью (БСВ) в качестве ключевой вторичной конечной точки.

Медиана наблюдения составила 20 месяцев в группе понатиниба и 18 месяцев в группе иматиниба.

Результаты. 78% пациентов продолжали лечение в рамках исследования на дату прекращения сбора данных 12 августа 2022 года, включая 41% из группы понатиниба и 12% из группы иматиниба. Наиболее распространенными причинами прекращения лечения были ТГСК (30% понатиниба против 37% иматиниба), нежелательные явления (12% против 12%) и недостаточная эффективность (7% против 26%).

Результаты показали, что в группе понатиниба были значительно более высокие показатели полной ремиссии, отрицательной по МОБ (34,4% против 16,7%; ОР = 2,06; 95% ДИ 1,19-3,56) и отрицательной по МОБ в конце индукции (41,6% против 20,5%; ОР = 1,94; 95% ДИ 1,19-3,17), чем в группе иматиниба. В группе понатиниба также наблюдалась более длительная МОБ-негативная реакция (не поддающаяся оценке по сравнению с 20,9 месяцами) и время до отказа от лечения (не поддающееся оценке по сравнению с 21,9 месяцами).

Исследователи также отметили тенденцию к улучшению БСВ в группе понатиниба (медиана, не поддающаяся оценке по сравнению с 29 месяцами; ОР = 0,65; 95% ДИ 0,38-1,1), ВБП (медиана, 20 месяцев по сравнению с 7,9 месяцами; ОР = 0,58; 95% ДИ 0,41-0,83) и ОВ (медиана не поддается оценке ни в одной из групп; ОР = 0,76; 95% ДИ 0,38-1,52).

В группах понатиниба и иматиниба наблюдалась одинаковая частота побочных эффектов, связанных с лечением, включая побочные эффекты 3-4 степени (90% против 93%) и 5 степени (по 5% в каждой).

Заключение. “Взятые вместе, для этой популяции пациентов результаты эффективности и безопасности демонстрируют благоприятную оценку соотношения пользы и риска для понатиниба, который следует рассматривать как стандарт лечения первой линии у пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ”, - резюмировал ведущий автор исследования

2. Maternal Infection in Pregnancy Ups Risk for Childhood Leukemia? (Davenport L.)

Дети, рожденные от матерей, у которых во время беременности были инфекции мочевыводящих путей или гениталий, по-видимому, имеют повышенный риск развития лейкемии, говорят авторы исследования, недавно опубликованного онлайн в JAMA Network Open.

Команда изучила данные более 2,2 миллионов детей, родившихся в Дании за более чем три десятилетия.

Рак был диагностирован у 4362 детей в возрасте до 15 лет, из которых у 1307 была лейкемия (у 1050 - острый лимфолейкоз), у 1267 - опухоль головного мозга, у 224 - лимфома и у 1564 - другие виды рака.

По крайней мере одна инфекция во время беременности была диагностирована у 81 717 матерей (3,7%). Инфекции мочевыводящих путей были наиболее распространенными (у 1,7% женщин), за ними следовали инфекции половых путей (у 0,7%), инфекции пищеварительной системы (у 0,5%) и инфекции дыхательных путей (у 0,3%).

Авторы обнаружили, что в целом, по крайней мере, одна материнская инфекция во время беременности была связана с повышением риска развития лейкемии у детей на 35%, до 65% при инфекциях мочевыводящих путей и 142% при инфекциях половых органов. Регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса показали, что после корректировки на сопутствующие факторы любая материнская инфекция была связана с коэффициентом риска детской лейкемии, равным 1,35. Дальнейший анализ показал, что причиной ассоциации была инфекция половых путей с коэффициентом риска для детской лейкемии 2,42 и инфекция мочевыводящих путей с коэффициентом риска 1,65.

Однако, авторы отмечают, что «связанный с этим абсолютный риск оставался небольшим, учитывая редкость заболевания». В абсолютном выражении разница в риске между подвергшимися воздействию инфекции внутриутробно и не подвергшимися детьми составила 1,8 случая на 100 000 человеко-лет при любой инфекции, 3,4 случая на 100 000 человеко-лет при инфекции мочевыводящих путей и 7,1 случая на 100 000 человеко-лет при инфекции половых путей.

Авторы предполагают, что инфекции матери во время беременности могут быть связаны с хромосомными и иммунологическими изменениями у плода. "Учитывая, что об этиологии детского лейкоза известно мало", эти результаты "указывают на важное направление исследований этиологии детского лейкоза, а также разработки потенциальных профилактических мер", - пишут они.

3. Drug combination shows potential in aggressive leukemia (Belden B.)

Новое исследование, проведенное онкологическим центром VCU Massey, предполагает, что новый тип комбинированной терапии может дать ключ к пониманию будущих стратегий лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

Венетоклакс был одобрен для лечения некоторых пациентов с ОМЛ в сочетании с другим противолейкозным средством (5-азацитидин). К сожалению, клетки ОМЛ часто вырабатывают устойчивость к венетоклаксу, что подчеркивает необходимость новых терапевтических стратегий, направленных на преодоление этой проблемы.

Благодаря исследованию, недавно опубликованному в Clinical Cancer Research, было установлено, что использование класса препаратов, известных как двойные ингибиторы mTORC1/2 в комбинации с венетоклаксом резко подавляло рост различных типов лейкозных клеток человека, включая клетки, взятые у пациентов с ОМЛ.

Двойные ингибиторы mTORC1/2 разрушают нижестоящие компоненты каскада, известного как AKT-путь, который часто не регулируется при многих формах рака, включая ОМЛ.

Примечательно, что комбинация венетоклакса с двойными ингибиторами mTORC1/2 была более эффективной против клеток ОМЛ с высокоактивным генетическим путем AKT, чем комбинации с другими ингибиторами этого же пути (например, PI3-киназой или антагонистами AKT).

"Наши результаты повышают вероятность того, что сочетание двойного ингибитора mTORC1 /2 с венетоклаксом может представлять собой новый и потенциально эффективный вариант лечения пациентов с ОМЛ", - сказал ведущий автор исследования.

В доклинических исследованиях авторы отметили, что комбинация препаратов успешно поражала клетки ОМЛ, но идентичный режим был значительно менее токсичен для нормальных клеток крови, повышая возможность терапевтической селективности. Комбинация была эффективна на нескольких мышиных моделях ОМЛ, в том числе на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациента с ОМЛ.

4. Studies point out new milestones in Hemophilia treatment (Kohli K.K.)

Два важных исследования, опубликованных в журнале The Lancet Haematology и Медицинском журнале Новой Англии, пролили свет на новые этапы лечения гемофилии.

В клиническом исследовании фазы 3 с участием Центра гемофилии Университетской больницы Бонна (UKB) впервые был изучен новый препарат Эфанезоктоког Альфа для лечения гемофилии А.

Эфанезоктоког Альфа - это первый препарат, содержащий генетически модифицированный фактор свертывания VIII со значительно увеличенной продолжительностью действия - 47 часов.

Исследование с участием 133 пациентов показывает, что свертываемость крови с помощью нового препарата почти нормализуется в течение четырех дней, что обеспечивает хорошую защиту от кровотечений в течение семи дней. Количество кровотечений сокращается с трех кровотечений за 12 месяцев при классическом лечении до всего одного кровотечения за 18 месяцев при применении Эфанезоктокогена Альфа. Большая продолжительность действия достигается серией генетических модификаций белка фактора VIII, наиболее важной из которых является блокирование связывания с фактором Виллебранда, который в остальном определяет скорость выведения фактора VIII.

Параллельно в журнале Lancet Haematology было опубликовано исследование по профилактике менее тяжелых форм гемофилии А с помощью моноклонального антитела эмицизумаб. У этих пациентов кровотечения сравнительно незначительны, поэтому классическая терапия для профилактики кровотечений с многократным внутривенным введением фактора свертывания VIII в неделю многим пациентам представляется неосуществимой. Тем не менее, у большинства взрослых пациентов наблюдаются значительные последствия кровоизлияний, особенно в суставах. До сих пор эмицизумаб был одобрен только для лечения пациентов с тяжелой формой гемофилии А.

Текущее исследование показывает очень хорошие результаты, в том числе очень хорошую эффективность у пациентов с менее тяжелой формой гемофилии А. У пациентов, получавших эмицизумаб, вводимый подкожно только один раз в одну-две недели, было в среднем менее одного эпизода кровотечения в год.

Это была последняя новость сегодняшнего обзора. До новых встреч, коллеги.