Гематология: обзор зарубежных новостей. Май-2023

Приветствуем всех коллег в нашем блоге. Ознакомьтесь пожалуйста с обзором зарубежных новостей гематологии за май.

1. Marstacimab reduces bleeding in hemophilia A or B

По данным производителя препарата, Марстацимаб снижал годовую частоту кровотечений по сравнению с профилактикой и режимами внутривенного введения по требованию у пациентов с гемофилией А или В.

Марстацимаб (PF-06741086, Pfizer) является исследуемым ингибитором пути антитканевого фактора. Он нацелен на домен Kunitz 2 ингибитора пути тканевого фактора, природного антикоагулянтного белка, который предотвращает образование тромбов.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США присвоило препарату ускоренное назначение для плановой профилактики с целью предотвращения или снижения частоты эпизодов кровотечений у лиц с гемофилией А или гемофилией В с ингибиторами.

Этот статус был получен препаратом на основании данных исследования BASIS. Это исследование фазы 3 включало подростков или взрослых в возрасте от 12 до 74 лет с тяжелой формой гемофилии А или гемофилией В от умеренно тяжелой до тяжелой степени, с ингибиторами или без них. В анализ были включены 116 участников. Часть пациентов получали марстацимаб в течение 12 месяцев. Лечение состояло из подкожного введения нагрузочной дозы марстацимаба в дозе 300 мг, затем 150 мг подкожно еженедельно с возможностью увеличения дозы до 300 мг один раз в неделю. Другие участники исследования получали профилактику и внутривенное введение по требованию фактора VIII или фактора IX, которые вводились как часть обычного лечения в течение 6-месячного периода наблюдения.

Среди пациентов, получавших марстацимаб, было отмечено снижение кровотечений на начальном этапе 92% (Р < 0.0001). Исследователи также сообщили о преимуществах применения марстацимаба по сравнению с профилактикой, отметив снижение частоты кровотечений в годовом исчислении на 35% (Р = 0,0376).

Согласно пресс-релизу, опубликованному компанией Pfizer, лечение в целом хорошо переносилось. Следователи не сообщали о смертельных исходах. Ни у одного пациента, участвовавшего в исследованиях марстацимаба, не наблюдалось тромбоэмболических осложнений или проявлений коагулопатии потребления.

2. FDA Approves Epcoritamab for r/r B-Cell Lymphoma (Otto M.А.)

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в мае одобрило применение эпкоритамаба (Epkinly, AbbVie и GenMab) для взрослых с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомой после, по крайней мере, двух линий системной терапии. Сюда входят пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, возникающей в результате вялотекущей лимфомы, и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности.

Эпкоритамаб является первым подкожным биспецифическим антителом, одобренным для применения по показаниям. Этот биологический агент одновременно связывает CD3 на цитотоксических Т-клетках с CD20 на лимфомных В-клетках, индуцируя опосредованное Т-клетками разрушение.

Потенциальный конкурент, биспецифическое антитело Roche мосунетузумаб (Лунсумио), было одобрено в декабре 2022 года. Мосунетузумаб обладает тем же механизмом действия, что и эпкоритамаб, но показан при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме после, по крайней мере, двух линий системной терапии.

В настоящее время проводится исследование фазы 3, в ходе которого изучается применение эпкоритамаба при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме в рамках комбинированной терапии.

Текущее одобрение было основано на результатах открытого испытания EPCORE NHL-1 фазы 2, проведенного AbbVie и Genmab. Группа пациентов, у которых оценивалась эффективность препарата, включала 148 взрослых с рецидивирующей или рефрактерной CD20+ крупноклеточной лимфомой, которые ранее получали по крайней мере две линии терапии, включая анти-CD20 терапию. Почти 40% из них прошли терапию CAR-T-клетками.

Эпкоритамаб вводили первоначально один раз в неделю, затем каждые 2 недели, а затем каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. В испытании не было группы сравнения.

При медиане наблюдения в 10,7 месяцев общая частота ответов составила 61%, а частота полных ответов – 38%. При медиане наблюдения в 9,8 месяцев средняя продолжительность ответа составила 15,6 месяцев.

К информации о назначении препарата прилагается предупреждение о серьезном или угрожающем жизни синдроме высвобождения цитокинов и опасном для жизни или смертельном синдроме нейротоксичности, связанном с иммунными эффекторными клетками. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности» включает информацию об инфекциях и цитопении.

Среди 157 пациентов, получавших эпкоритамаб в ходе исследования в рекомендованной дозе, синдром высвобождения цитокинов 1-3 степени развился у 51%, синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками, развился у 6% (с одним смертельным случаем), и у 15% пациентов были зафиксированы серьезные инфекции. Наиболее распространенными явлениями 3-й или 4-й степени были нейтропения (14,6%), анемия (10,2%) и тромбоцитопения (5,7%).

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рекомендует вводить эпкоритамаб подкожно 28-дневными циклами до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

3. Mast cells shown to have an important impact on the development of chronic myeloid leukemia (University of Freiburg)

Исследовательская группа из Института молекулярной медицины и клеточных исследований Фрайбургского университета впервые продемонстрировала, что тучные клетки играют решающую роль в развитии хронического миелолейкоза (ХМЛ). Таким образом, тучные клетки могли бы служить дополнительной терапевтической мишенью. "Было действительно впечатляюще видеть, что у мышей, лишенных тучных клеток, больше не развивался тяжелый ХМЛ", - говорит руководитель исследования доктор Халбах. Результаты были недавно опубликованы в журнале Leukemia.

Тучные клетки - это клетки иммунной системы, которые играют решающую роль в защите от патогенов, а также при аллергии. В этом контексте тучные клетки высвобождают молекулы-мессенджеры, вызывающие воспаление, так называемые провоспалительные цитокины, которые имеют решающее значение для иммунного ответа. Однако провоспалительные цитокины также часто обнаруживаются в микроокружении опухолей и, как подозревают, в решающей степени способствуют развитию рака. Используя мышиную модель ХМЛ, ученые впервые смогли продемонстрировать, что цитокины при ХМЛ действительно могут происходить из тучных клеток.

Во-первых, исследователи обнаружили необычно большое количество тучных клеток в костном мозге мышей с симптомами лейкемии. В последующих экспериментах они смогли продемонстрировать, что онкоген Bcr-Abl взял под контроль эти тучные клетки. Это привело к значительному увеличению высвобождения провоспалительных цитокинов. Следовательно, у мышей, лишенных тучных клеток из-за их генетической предрасположенности, не наблюдалось повышения уровня провоспалительных цитокинов. Более того, у этих животных не развилась спленомегалия.

Результаты, полученные на животной модели, были подтверждены клиническими данными пациентов с ХМЛ: с одной стороны, было показано, что у пациентов с тяжелой формой спленомегалии часто наблюдается повышенное количество тучных клеток в костном мозге. С другой стороны, у пациентов с повышенной концентрацией триптазы, ведущего фермента тучных клеток, также наблюдался повышенный уровень провоспалительных цитокинов в крови.

"Эти результаты могли бы стать основой для новых терапевтических подходов", - объясняет Хальбах. Открытие онкогена Bcr-Abl в качестве триггера ХМЛ позволило разработать так называемые ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), которые произвели революцию в терапии лейкозов. Однако часто с помощью этих препаратов невозможно уничтожить все злокачественные клетки, особенно лейкозные стволовые клетки в костном мозге, поэтому необходимо пожизненное лечение. Кроме того, во время терапии может развиться резистентность к ИТК, что приведет к рецидиву. Более того, пожизненное применение ИТК связано с высоким бременем побочных эффектов для пациентов.

"Поэтому очень важно разработать новые и более эффективные методы лечения", - говорит Хальбах. И в исследовании также содержатся предложения по дальнейшему изучению многих видов рака, помимо ХМЛ. "Я убежден, что тучные клетки также играют важную роль при других видах рака, поскольку здесь также часто обнаруживается повышенное высвобождение провоспалительных цитокинов".

4. Blinatumomab promising for treatment of aggressive infant leukemia with 81.6% disease-free survival rate: NEJM (Sivashankaran M.)

В недавно проведенном исследовании Блинатумомаб, биспецифическая молекула-активатор Т-клеток, был признан безопасным и эффективным для детей с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с перестройкой KMT2A. Исследование было опубликовано в журнале NEJM Medicine.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с перестройкой KMT2A у новорожденных является тяжелым заболеванием с трехлетней выживаемостью без осложнений менее 40%. Рецидивы возникают у двух третей пациентов в течение года и у 90% в течение 2 лет после постановки диагноза.

Целью исследования было изучение безопасности и эффективности молекулы Блинатумомаба, нацеленной на CD19, у детей с ОЛЛ с перестройкой KMT2A.

В ходе исследования был проведен один постиндукционный курс блинатумомаба у 30 детей с этим типом ОЛЛ наряду с химиотерапией Интерфантом-06. Первичной конечной точкой была безопасность, а минимальная остаточная болезнь (МОБ) была измерена с помощью полимеразной цепной реакции. Были собраны данные о нежелательных явлениях и сопоставлены с историческими контрольными данными исследования Interfant-06.

В ходе исследования были выявлены следующие клинические результаты:

1. Отсутствие токсических эффектов, соответствующих первичной конечной точке.
2. Сообщалось о десяти серьезных нежелательных явлениях, соответствующих тем, о которых сообщалось у пожилых пациентов.
3. 93% пациентов были МОБ-отрицательными или имели низкие уровни МОБ после инфузии блинатумомаба.
4. Все пациенты, продолжавшие химиотерапию, стали МОБ-отрицательными во время дальнейшего лечения.
5. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 81,6% по сравнению с 49,4% в исследовании Interfant-06.
6. Соответствующие значения общей выживаемости составили 93,3% по сравнению с 65,8% в исследовании Interfant-06.

Авторы пришли к выводу, что Блинатумомаб, который нацелен на CD19, и показал многообещающие результаты при лечении ОЛЛ с перестройкой KMT2A, и это исследование показывает, может быть хорошим вариантом лечения и для детей.

На этом обзор завершаю. До новых встреч.