Обнадеживающие результаты генной терапии гемофилии А

Новый метод генной терапии, пока получивший название SPK-8011, индуцировал устойчивую экспрессию фактора VIII у пациентов с гемофилией А, согласно результатам нерандомизированного исследования фазы 1/фазы 2, опубликованного в The New England Journal of Medicine и на медицинском портале Healio¹.

Введение рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора привело к уменьшению случаев кровотечения, угрожающих жизни, и, в некоторых случаях, даже к полному устранению таких событий, пишут исследователи. Они также сообщили об отсутствии серьезных проблем с безопасностью. Один из авторво исследования, Линдси А. Джордж, директор по клинической генной терапии in vivo и лечащий врач отделения гематологии Детской больницы Филадельфии, отметила, что, по ее мнению, генная терапия обладает “потенциалом для изменения парадигмы” лечения гемофилии в обеспечении долгосрочного решения для улучшения клинического фенотипа пациентов с нарушением свертываемости крови. “Важность этого наблюдения заключается в том, что оно демонстрирует принципиальное доказательство того, что современные методы, нацеленные на экспрессию фактора VIII гепатоцитами, действительно могут быть стабильными и долговечными в течение нескольких лет после аденоассоциированного вирусно-опосредованного переноса генов”, - сказала д-р Джордж. “Это контрастирует с наблюдениями из предыдущих клинических испытаний, в которых участники потеряли почти половину экспрессии трансгена с 1 по 2 год после переноса гена".

Целями данного исследования были оценка безопасности и предварительной эффективности SPK 8011, а также экспрессии и долговечности фактора VIII.

“Мы предположили, что безопасная и длительная экспрессия фактора VIII в гепатоцитах может обеспечить достаточную эндогенную профилактику у лиц с гемофилией А”, - написали авторы.

В исследовании приняли участие 18 мужчин в возрасте от 18 до 52 лет с врожденной гемофилией А и исходной активностью фактора VIII, которая составляла 2% или менее от нормального значения, без наличия в анамнезе антител, ингибирующих фактор VIII, и титров нейтрализующих антител SPK200 не более 1:5.

Исследователи разделили мужчин на четыре группы в соответствии с дозировкой препарата. Мужчины в когорте с наименьшими дозами получали инфузию SPK-8011 (Spark Therapeutics), исследуемого аденоассоциированного вирусного вектора для экспрессии фактора VIII в гепатоцитах, в количестве 5x1011 векторных геномов на килограмм массы тела, тогда как мужчины в когорте с наибольшими дозами получали 2x1012 векторных генома на килограмм. Некоторые из мужчин также получали глюкокортикоиды для предотвращения или лечения предполагаемого аденоассоциированного вирусного капсидного иммунного ответа.

Исследователи наблюдали за мужчинами в течение 52 недель после введения вектора; затем все пациенты приняли участие в 4-летнем долгосрочном последующем исследовании. Медиана наблюдения составила 36,6 месяца (диапазон 5,5-50,3).

В результате было выявлено 33 неблагоприятных события, связанных с лечением, у восьми мужчин, в том числе 17 событий, связанных с переносчиками, одно из которых было серьезным, и 16 событий, связанных с глюкокортикоидами.

Хотя двое мужчин потеряли всю экспрессию фактора VIII из-за антикапсидного клеточного иммунного ответа, который не был чувствителен к подавлению иммунитета, остальные 16 мужчин сохранили экспрессию фактора VIII и прекратили профилактику. Из них у 12 человек, за которыми наблюдали более 2 лет, отмечалась длительная стабильная экспрессия без видимого снижения активности фактора VIII с течением времени.

Кроме того, для разницы между подобранными парами (например, средняя активность фактора VIII участника, когда он не получал глюкокортикоиды в период с 26 по 52 недели, по сравнению с его средней активностью фактора VIII через 52 недели) исследователи сообщили о ДИ от 2,4 до 0,6. Среди 12 мужчин с более длительным наблюдением совокупная средняя активность фактора VIII, когда мужчины не получали глюкокортикоиды в течение 26-52 недель (12,9±6,9% от нормального значения), была аналогична совокупной средней активности фактора VIII более чем через 52 недели (12 ±7,1%)

При анализе предварительной эффективности среди 18 мужчин с медианой наблюдения 33,4 месяца исследователи сообщили о снижении на 91,5% годовой частоты кровотечений: с медианой 8,5 случаев (диапазон 0-43) в год до введения вектора до 0,3 случаев (диапазон 0-6,5) в год после его введения.

“Ключевым результатом наблюдения стала долговечность и стабильность экспрессии фактора через 1 год после вектора, что в целом соответствовало ожиданиям от доклинических моделей, но отличалось от наблюдений в более раннем клиническом исследовании, в котором наблюдалось необъяснимое снижение экспрессии фактора VIII”, - сказала д-р Джордж. “Следующим шагом является определение оптимального режима иммуномодуляции для вектора, чтобы предотвратить потерю экспрессии в условиях капсидного иммунного ответа”.